http://toxicology.narod.ru/book23.html
Вирусы, вызывающие рак
Одной из причин, вызывающей трансформацию клеток, может быть вирусная инфекция.
Существует множество раковых вирусов, содержащих как ДНК, так и РНК. Примеры
трансформирующих вирусов и их свойства представлены в таблице 7 (смотрите на сайте).
В зависимости от ответа на вирусную инфекцию клетки делятся на два класса:
1. Пермиссионные (позволяющие) клетки продуктивно инфицируются, то есть в них
происходит полный жизненный цикл вируса, сопровождающийся репликацией вируса,
лизисом клетки и выходом наружу вирусных частиц.
2. Непермиссионные клетки подавляют репликацию вируса. При этом может
происходить интеграция вирусного генома в клеточный, что может
сопровождаться трансформацией.
Трансформацию клеток онкогенными вирусами объединяет общий механизм. Рассмотрим их
более подробно.
Вирус полиомы – малый ДНК-содержащий вирус, найденный у мышей. Его аналоги
найдены у макаки резус (вирус SV40) и человека (вирусы BK и JC). В пермиссионных
клетках естественных хозяев они не вызывают трансформации. Например, вирусы ВК и JC
онкогенны для грызунов, но не человека. Геном вирусов разделен на две части – раннюю и
позднюю в соответствии со временем ее активной экспрессии в жизненном цикле вируса. В
ранней области закодированы два белка – большой и малый Т-антиген (Tumor),
транскрибируемые с одного гена в результате альтернативного сплайсинга. В пермиссионных
клетках они инициируют репликацию вирусной ДНК и стимулируют синтез ДНК и экспрессию
генов хозяина, в том числе и контролирующих пролиферацию. В непермиссионных клетках,
где репликация вируса подавлена, повышенная пролиферация может приводить к
трансформации.
Вирус папилломы – малый ДНК вирус, вызывающий эпителиальные опухоли.
Известно 75 видов вируса HPV (Human Papilloma Virus), многие из которых связаны с
доброкачественным ростом, например, возникновением бородавок. Некоторые же из этих
вирусов вызывают рак. В частности, цервикальный рак может быть связан с экспрессией
вирусных белков Е6 и Е7, иммортализующих клетку путем подавления активности Rb и р53
соответственно.
Аденовирус человека был изолирован из аденоидов. Сходные вирусы найдены у
других млекопитающих. Это большая группа близкородственных вирусов, состоящая из более
80 индивидуальных членов. Наиболее охарактеризованы аденовирусы человека, так как они
вызывают простудные заболевания. Эти вирусы способны инфицировать большое число клеток.
Клетки человека являются пермиссионным, и, следовательно, продуктивно инфицируются. Все
аденовирусы способны трансформировать лишь непермиссионные клетки, к которым относятся
клетки некоторых грызунов. Наиболее эффективно трансформирующее действие аденовируса
проявляется на новорожденных грызунах. Трансформирующее действие аденовируса аналогично
действию вируса полиомы и связано с подавлением действия Rb и р53 продуктами ранних
генов Е1А и Е1В.
Вирус Эпштейна-Барра (EBV) – один из представителей семейства вирусов
герпеса, связанный со многими болезнями человека (мононуклеозис, назофарингальная
карцинома, лимфома Беркита и другие лимфопролиферативные болезни). В-лимфоциты человека
инфицируются этим вирусом in vitro и становятся иммортализованными. Вирусную ДНК
находят и в трансформированных клетках. Остается до конца неизвестным, какие гены EBV
вызывают трансформацию. Идентифицирован белок BNLF-1, который, видимо, активирует
определенные клеточные гены.
Ретровирусы кардинально отличаются от вирусов, упомянутых ранее, по их
способности переносить генетическую информацию не только горизонтально, но и
вертикально. Горизонтальный перенос – это нормальный процесс вирусной инфекции, при
котором увеличивается число пораженных клеток у одного хозяина. Вертикальный перенос
связан с интеграцией вируса в половые клетки в качестве эндогенного провируса. Он
наследуется по законам Менделя. Жизненный цикл вируса осуществляется при помощи
обратной транскрипции: РНК- оцДНК-дцДНК – интеграция в геном- инфекционная РНК.
Интеграция в геном приводит к вертикальной трансмиссии провируса. Экспрессия провируса
может генерировать ретровирусные частицы, которые передают генетическую информацию
горизонтально.
По способности вызывать рак опухолевые ретровирусы делятся на две большие группы:
1. Недефективные вирусы, которые имеют обычный для ретровирусов жизненный
цикл. Они имеют длинный латентный период и часто связаны с возникновением лейкемий.
Существует две классические модели: FeLV (Feline leukemia virus) и MMTV (mouse mammary
tumor virus). Опухолеобразование не связано с определенными вирусными ПО, а со
способностью вируса активировать клеточные ПО.
2. Быстро трансформирующие вирусы передают новую для клетки генетическую
информацию в виде ПО. Если в вирусе не содержится онкоген, то вирус не представляет
опасности. ПО становится оригинальным клеточным геном. Быстро трансформирующие вирусы
быстро вызывают рак и могут трансформировать клетки in vitro.