Продолжение.
Чрезвычайно интересный вирус с уникальными и необычными свойствами был изучен профессором Массимо Пальмарини из Института сравнительной медицины при университете в Глазго. Я давно знал о выдающихся исследованиях Пальмарини в области ретровирусологии, а узнав, насколько удивителен исследуемый им вирус и коэволюция этого вируса со своими носителями овцами[81], я нанес визит в лабораторию профессора. Вирус этот, известный под названием «джакзикте», или JSRV, вызывает бронхиально-альвеолярную аденокарциному у овец. На африкаанас «джакзикте» (Jaagsietke) означает «болезнь погони», поскольку при аденокарциноме овцы дышат так, будто их только что загнала собака. Существуют две почти идентичные разновидности вируса (их так и подмывает назвать «эго» и «альтер эго» разновидностями). «Эго»-разновидность — это эндогенный, одомашненный вирус, обозначаемый как enJSRV, а «альтер эго»-разновидность — это собственно JSRV, свирепый заразный экзогенный вирус, вызывающий рак легких у овец и распространенный во всех странах с развитым овцеводством. В особенности большие проблемы с ним в Великобритании[82]. «Эго» и «альтер эго» очень схожи, более девяноста процентов их генетических последовательностей совпадают. В далеком прошлом экзогенная форма вируса заражала общего предка нынешних овец и коз. Заражение происходило через половой контакт, как это обычно для ретровирусов, после чего вирус эндогенизировался в геноме. Дальнейшая его эволюция чрезвычайно интересна и сложна. Во время моего визита в марте 2009 года среди сотрудников профессора Пальмарини царило здоровое оживление. Результаты их работ были приняты в печать в престижнейший американский журнал «Сайнс». Они выяснили, каким образом эндогенный вирус внедрялся в хромосомы, картографировали эти включения и использовали их в качестве генетического маркера, позволяющего получить информацию о том, как распространялись по миру домашние овцы в процессе истории. Люди первыми одомашнили именно овец и коз, поначалу — лишь как источник мяса. Приблизительно в пятом тысячелетии до нашей эры их стали использовать и как источник шерсти. Исследование Пальмарини с коллегами оказалось первым, в котором эндогенные ретровирусы использовались для получения исторических сведений и изучения культуры скотоводческих обществ древности. Результаты оказались замечательными во многих отношениях. Но меня в особенности заинтересовал временной фактор, и я спросил профессора, когда же «джакзикте» впервые заразил овец. — Думаю, до эволюционного расхождения овец и коз, что случилось от семи до пяти миллионов лет назад, — ответил профессор. — Так вы находите эти вирусы и у коз? — Только старейшие провирусы. Только они общие у овец и коз. И овцы, и козы носят сейчас различные вирусы. — Но это похожие вирусы? — Да, они очень схожи. — Но они принадлежат к разным семействам вирусов? — Нет, они просто по-разному интегрировались в геном. В опубликованной работе профессор уделил большое внимание тому, как именно интегрировался вирус в хромосомы, и объединил определенные виды интеграции в кластеры, разделив места интеграции по областям генома. Мне захотелось узнать, почему это важно. — Я думаю, — сказал Пальмарини, — что интерес тут отчасти практического свойства, поскольку оказывается, что эндогенные вирусы могут со временем служить генетическими маркерами. Зная, когда и куда они интегрировались, и соотнося это с резкими изменениями численности овец, можно узнать много любопытного. Лишь после этих слов до меня кое-что дошло! Каждый случай интеграции в разное место на хромосоме, пусть даже внедренные последовательности были идентичными, соответствовал своему предку, отдельной овце, чей геном по-своему интегрировал вирус. И каждая из этих овец дала начало своей линии овец-потомков, сохранивших интегрированный вирус на прежнем месте. Я вдруг понял, насколько ошибался в предыдущих моих суждениях, полагая, что эндогенные ретровирусы могут размножаться уже после интеграции в геном носителя. До меня дошло: размножаться могут производные вируса, LINE и SINE, — но не полноценный эндогенный ретровирус. Полноценные эндогенные ретровирусы наподобие JSRV остаются там, где и произошла интеграция вируса с геномом у предка нынешних носителей. Потому внедрение вируса в хромосому, попадание его в определенный кластер может служить генетическим маркером и дает возможность исторических выводов. Я вдруг осознал: это же может дать нам мощнейший инструмент для понимания эволюции человеческого генома! Но я хотел удостовериться, что правильно понимаю результаты Пальмарини и его коллег. Я спросил, приложимы ли полученные результаты к другим ретровирусам — например, к разнообразным включениям ретровируса в геном коалы. Станет ли каждый индивидуальный случай внедрения ретровируса в геном коалы историческим генетическим маркером наподобие того, как это произошло с овцами? — Я уверен в этом, — ответил профессор. Пальмарини исследовал лишь одно семейство овечьих ретровирусов. А я задумался над тем, что же значат его выводы для людей, с их десятками семейств и двумястами подсемействами эндогенных ретровирусов, интегрировавшимися в самых разных местах. Один только вирус HERV клон 4–1, принадлежащий к семейству HERV-E (он изучался Секигавой с коллегами в связи с исследованиями волчанки), дублирован в геноме восемьдесят пять раз, причем в разных местах на разных хромосомах. Я полагал, что эти копии возникли из-за свойства вирусных последовательностей дублировать себя. Но по-видимому, каждая копия может соответствовать отдельной особи, в геном которой внедрился вирус. То есть, изучая распределение вирусов по местам интеграции, можно изучать историю человека и его предков. А как насчет недавно эндогенизировавшегося HERV-K113? Что, если посмотреть на распределение мест его интеграции по геномам людей разных народов? Открытие Пальмарини можно использовать, чтобы приоткрыть темнейшие страницы человеческой истории, отобразить миграции и демографические изменения, заглянуть в невероятное прошлое. Посмотреть далеко вниз, на предков-приматов, и на млекопитающих, и на существовавших до них позвоночных… моя голова закружилась от открывающихся перспектив. Позднее, когда профессор показывал мне свою лабораторию, половина которой занималась изучением рака и где была сделана предварительная работа по созданию вакцины против вируса человеческой папилломы, я перевел разговор на рак. Пальмарини обладает обширными знаниями о ретровирусах и раке, и мне хорошо было известно, что исследования профессора показали уникальность ретровируса «джакзикте» в его прямой связи с раком. Когда мы пошли в центр Глазго пообедать в итальянском ресторане, весьма уместно называвшемся «Массимо», я заметил: — Если не ошибаюсь, вы особо подчеркнули: вирус «джакзикте» — единственный, обладающий непосредственным онкогенным действием. — Это единственный ретровирус, онкогенный в силу кодирования им особого протеина. — Не могли бы вы пояснить? — Большинство обладающих непосредственным онкогенным действием вирусов — это ДНК-вирусы, но не ретровирусы. Эти ДНК-вирусы содержат онкогены, внедряемые вирусом прямо в ДНК носителя. При экспрессии вирусных генов клетка становится раковой. — Именно так вирус папилломы вызывает рак? — Не совсем. В этом случае вирус не кодирует онкогенные протеины, но они могут провоцировать онкогенез. Деление клетки регулируется двумя протеинами, Rb и р53. Два гена вируса папилломы — Е6 и Е7 — кодируют протеины, способные присоединятся к Rb и р53 и блокировать их регуляторную функцию. Когда регуляция деления клетки нарушена таким образом, клетка начинает бесконтрольно делиться. Вирус служит лишь тем камнем, который начинает обвал, — в дальнейшем генетическая структура делящейся клетки изменяется, и новые клетки уже делятся бесконтрольно и без помощи вируса. Я повернул разговор назад, к ретровирусам: — Насколько мне известно, все ретровирусы оказывают онкогенное действие, внедряясь в геном носителя и активируя онкоген либо взаимодействуя с геном-супрессором онкогенеза. — Большей частью они активируют онкогены. А может случиться и транскрипция, при которой эти онкогены комбинируются с вирусами. В результате вирус принимает онкоген в состав своего генома — и делается способным к быстрому инициированию онкогенеза. Этот разговор вернул меня к изначальной цели моего визита, вирусу «джакзикте». В прошлом, где-то от четырехсот тысяч до миллиона трехсот тысяч лет назад, этот вирус нашел способ, как предотвратить вторжение своего экзогенного «альтер эго» обычным половым путем. Поэтому экзогенный вирус изменил тактику и стал заражать через легкие, а там «понял», как вызывать у носителя рак. Я спросил Пальмарини, как именно это произошло. — В случае «джакзикте» есть структурные протеины, образующие оболочку и обладающие прямым онкогенным действием. — То есть оболочка вируса содержит онкогенные белки? — Из них оболочка и состоит. — Вся? — Именно! Потому этот вирус способен своим непосредственным действием вызывать рак у носителя. Он попросту заражает, производит рак и убивает. По мне, в этом нет никакого смысла. Палмарини имел в виду следующее: поведенческая стратегия, подразумевающая развитие рака у носителя и его гибель, выглядит бессмысленной с «точки зрения» вируса, поскольку убивает источник его существования. Бессмысленная на первый взгляд агрессия такого рода характерна для вирусов, вызывающих кратковременные сильные эпидемии, — например, для вируса оспы, в особенности когда он заражает популяцию, в прошлом оспы не знавшую. Но даже оспа не убивает всех зараженных, в особенности когда становится эндемичной, и я согласился с профессором: — Да, с эволюционной точки зрения это кажется бессмысленным. Ведь этот экзогенный вирус убивает всех зараженных? — Если заразить искусственно, то да. Например, если ввести ягнятам вирус, они непременно погибнут. Но в природе не так. Может быть заражена целая отара, но у большинства овец в ней будет очень низкий уровень содержания вируса в крови и тканях, и лишь у единиц разовьется рак. Возможно, в естественных природных условиях вирус редко достигает того определенного вида клеток в легких, у которых он и может вызвать бесконтрольное деление. — А может быть, иммунная система овец убивает вирус прежде, чем он достигнет нужной клетки? — Вряд ли. В крови овец нет антител к этому вирусу, и клеточный иммунитет не срабатывает. — То есть у овец нет никакой иммунной реакции на вирусную агрессию? Вообще никакой? — Нет. — Поразительно, фантастично! Вызывающий эпидемии вирус у овец, схожий со своим собратом, эндогенизировавшимся в геноме, — и никакой иммунной реакции, даже если экзогенный вирус и выкашивает популяцию. Если сравнить с коалами, там картина совершенно иная. У них иммунная реакция, безусловно, присутствует. Здесь же что-то совершенно иное. Возможно, я не встречал такого никогда. Иммунной реакции ведь нет не потому, что вирус повреждает иммунную систему, подобно вирусу СПИДа? — Нет. Когда мы изучали опухоли, то обнаружили, что вирус проникает в клетки-прекурсоры пневмоцитов и трансформирует их. Мы пока еще изучаем процесс, стараясь понять, какие именно клетки подвергаются трансформации. Кажется, это разновидность стволовых клеток терминальных бронхиол — или альвеолярные клетки. — Думаете, рак возникает именно в них, в стволовых клетках? — Да. Ягнята более подвержены заражению, поскольку у них эти стволовые клетки интенсивно делятся. Чтобы вирус мог заразить клетки, те должны делиться. Лентивирусы (наподобие ВИЧ-1) могут обойтись и без этого, но, в общем, ретровирусам для заражения нужны делящиеся клетки. У взрослых овец по-другому. Если ввести им вирус, то рак не развивается — или развивается лишь после очень долгого инкубационного периода. Но у ягнят рак развивается очень быстро. Думаю, большинство животных защищено от вируса как раз тем, что вирус не может достичь клеток, которые может поразить. А если и достигает, то, как правило, по чистой случайности. — А насколько рано вирус попадает к ягнятам? — Это мы исследуем сейчас. Известно: существует корреляция между возрастом овец и длиной инкубационного периода. Мне кажется, причиной возникновения опухоли может быть стремление вируса размножиться, а рак дает эту возможность. Возможно, вирусу нужно произвести опухоль, чтобы размножаться интенсивнее. Профессор Пальмарини и его группа проводят новаторский эксперимент, намереваясь проверить, возможно ли изменить генетику овец и сделать их устойчивыми к вирусу, вызывающему рак. Профессор ищет способ включить защитную функцию эндогенизировавшегося ретровируса в легких, чтобы этот вирус действовал так же, как и в половых органах. — Мы выводим трансгенную линию овец, включая в геном эндогенные вирусы и добиваясь их экспрессии, хотя в нормальной ситуации они экспрессии не проявляют. Мы вставляем в геном овец вирусные последовательности, уже имеющиеся в их геноме. Мы добавляем в геном копии уже присутствующих там генов. Но очень важно, чтобы люди поняли: мы не собираемся заменить нынешнюю популяцию овец трансгенными овцами. Мы просто проводим эксперимент, а вернее, два различных эксперимента. Пока мы вставляем только гены оболочки и области gag, ответственной за блокировку передачи экзогенного вируса половым путем, но в двух различных линиях овец. Замечательно было бы, если б Пальмарини добился успеха в эксперименте! Это значило бы, что он смог пресечь эндемичную вирусную инфекцию, причиняющую много страданий овцам и финансовых потерь — фермерам, и дал пример успешной профилактики рака у млекопитающих.
_________________ Prius quam incipias, consulto opus est (Прежде чем начать, обдумай)
|