Пирогенал, влияние на иммунитет
Пирогенал - препарат, созданный под руководством X. X. Планельеса, содержит липополисахариды из Pseudomonas aeruginosa. Активность пирогенала измеряется в МПД. Одна МПД - количество препарата, которое при внутривенном введении кролику повышает температуру его тела на 0,6 °С. Для проведения курсовой терапии устанавливают разовую дозу, вызывающую повышение температуры до 37,5-38 °С. МПД для кроликов составляет 0,001 мкг/кг.
Пирогенал - препарат, удовлетворяющий требованиям, предъявляемым к фармакологическим средствам, согласно которым известное вещество должно стандартизироваться по активности в фармакологическом эксперименте и дозироваться по определенному функциональному показателю. Пирогенал малотоксичен: летальную дозу его для мышей, крыс, морских свинок установить не удалось, несмотря на использование доз, превышающих терапевтические в 10 000 раз.
Препарат давно вошел в арсенал средств неспецифической стимулирующей терапии. Он вызывает кратковременную (в течение нескольких часов) лейкопению, сменяющуюся лейкоцитозом, и повышает фагоцитарную функцию лейкоцитов. Из ряда экспериментальных и клинических данных об этой стороне действия пирогенала остановимся на одном из последних исследований, выполненном в соответствии с современными нормами проведения клинического эксперимента.
Практически здоровые лица были разделены по случайному признаку на 2 группы, в одной из которых испытуемым вводили пирогенал в дозе 100 МПД, в другой - физиологический раствор (плацебо). Через 12 ч в периферической крови испытуемых 1-й группы выявлено нарастание числа лейкоцитов на 40-50%, главным образом, за счет палочкоядерных и сегментоядерных нейтрофилов, с одновременным повышением фагоцитарного числа, показателя завершенности фагоцитоза, активности кислой и щелочной фосфатазы, пироксидазы и цитохромоксидазы. Через 24 ч лейкоцитоз прекращался, но процентное содержание нейтрофилов осталось повышенным, активность же фагоцитов и внутриклеточных ферментов продолжала возрастать. Подобное действие пирогенала на лейкоциты типично для всех липополисахаридных препаратов.
Пирогенал также повышает фагоцитарную активность макрофагов. Как установлено в нашей лаборатории в опытах на мышах и кроликах, однократное введение пирогенала стимулирует поглотительную функцию макрофагальной системы более значительно, чем многократное на протяжении 7-10 дней. Стимулирующий эффект продолжается не менее недели и проявляется не только у интактных животных, но и в условиях ингибиции макрофагальной системы левомицетином и гидрокортизоном. Об активации фагоцитарной активности макрофагов пирогеналом на фоне антибиотикотерапии сообщают также Е. П. Шувалова и Г. П. Кондратенко. Для углубления представлений о механизме действия пирогенала важна недавно выявленная его способность активировать макрофаги in vitro.
В организации неспецифической защиты против инфекций, быстро наступающей после введения агентов полисахаридной природы, основное значение придается активации фагоцитоза. Пассивно перенести это состояние введением сыворотки не удается.
Как и другие ЛПС, пирогенал проявляет адъювантные свойства, повышая иммунный ответ к различным антигенам.
Строгого доказательства того, вызваны ли приведенные выше изменения механизма иммунопотенцирующего действия ЛПС (в частности, способность к поликлональной активации) конкретно действием пирогенала (как и в случае продигиозана), до настоящего времени не представлено. В то же время нет и достаточных оснований для выделения принципиальных отличий механизма действия этих препаратов от механизма иммуностимулирующего эффекта липополисахаридов вообще.
В 60-е годы неоднократно указывалось на решающее значение в механизме адъювантного действия пирогенала повышения под его влиянием синтеза белка в клетках печени, в частности в ее макрофагальных элементах, но только сравнительно недавно приведены прямые доказательства участия циклических нуклеотидов в реализации иммуномодулирующего действия пирогенала.
Отчетливая стимуляция образования АОК в селезенке мышей, иммунизированных вакциной Е. coli, убитой нагреванием, при введении пирогенала в дозе 0,1 мкг не сопровождалась существенным увеличением общего количества спленоцитов, т. е. у пирогенала, по-видимому, слабо выражена способность неспецифически активировать пролиферацию лимфоидных клеток.
Не исключено, что, как и при действии других липополисахаридов, стимуляция макрофагов пирогеналом осуществляется не только непосредственно, но и через активацию В-лимфоцитов. В частности, этим может быть объяснена задержка миграции моноцитов в «кожное окно» при внутрикожном введении пирогенала у здоровых людей.
Мобилизация фагоцитарных механизмов вместе со стимуляцией антителообразования и гуморальных неспецифических факторов защиты может быть причиной повышения антиинфекционной резистентности под влиянием пирогенала. Пирогенал повышает эффективность антибиотикотерапии экспериментальных инфекций. Отмечено также увеличение резистентности мышей к летальному действию эндотоксина.
Противоинфекционный эффект зависит от времени воздействия пирогенала по отношению к моменту заражения, от его дозы и кратности инъекций. Частые, многократные введения пирогенала способны снизить резистентность животных к инфекции.
Пирогенал как средство повышения антиинфекционной устойчивости организма не получил распространения при острых инфекционных заболеваниях по причине не только недостаточно высокого повышения резистентности, но и мощного пирогенного эффекта, хотя лихорадка, как известно, повышает резистентность организма к ряду инфекций, вызывая благоприятные метаболические и иммунологические сдвиги. Конечно, в общей картине таких изменений при инфекции и воздействии пирогенов очень не просто выявить вклад гипертермии в сравнении с действием эндогенных пирогенов и других патогенетических факторов, хотя механизм и значение пирогенного эффекта бактериальных пирогенов неоднократно обсуждались.
Модуляция температурного режима, влияя на кинетику биохимических процессов, не может не отражаться на иммунологических механизмах. Показана, например у кролика, линейная зависимость между интенсивностью фагоцитоза частиц латекса альвеолярными макрофагами в диапазоне температур от 35 до 40 °С. При гипертермии, вызываемой у здоровых людей, помещенных в ванну, постепенным повышением температуры воды, у испытуемых наблюдается увеличение количества лейкоцитов в периферической крови и снижение числа Т-лимфоцитов. При этом наступает, по-видимому, не истинный дефицит Т-лимфоцитов, а нарушение их способности к образованию розеток с ЭБ. Вместе с тем возрастание фагоцитоза под влиянием пирогенала далеко не всегда соответствует уровню гипертермии.
В сложной, недостаточно изученной взаимосвязи бактериальных пирогенов, лихорадки и резистентности с определенностью установлена роль освобождающихся из лейкоцитов эндогенных пирогенов, вызывающих развитие лихорадки и мобилизующих механизмы неспецифической резистентности.
Существует мнение, что повышение температуры тела, вызываемое пирогеналом, стимулируя размножение опухолевых клеток, сенсибилизирует их к действию циклофосфана. Уместно заметить, что убедительных свидетельств позитивного влияния гипертермии на противоопухолевый иммунитет нет, а противоположные данные имеются.
Большинство авторов связывают гипертермию главным образом с ограничением теплоотдачи. Отмечаются и видовые различия в пирогенной реакции на пирогенал: белые мыши менее чувствительны, чем кролики.
Пирогеналовая лихорадка сопровождается подъемом уровня 11-ОКС в крови. Стрессорное воздействие не связано с лихорадкой, которая направлена на подавление реактивности коры надпочечников. При лихорадке, вызванной лейкоцитарным пирогеном, стимуляция гипофизарно-адреналовой системы не отмечена. Однако, по данным О. Ш. Джексенбаева, действие пирогенала на гипофизарно-адреналовую систему опосредуется, хотя и не полностью, эндогенными пирогенами, которые являются основным патогенетическим фактором повышения температуры.
Иммунотропное выражение стрессорного действия пирогенала наиболее отчетливо проявляется в отношении вилочковой железы, вызывая дегенерацию и гибель тимоцитов, характерную для введения гидрокортизона.
Глюкокортикоиды заметно модифицируют характер пирогеналовой лихорадки. Предварительное введение кроликам гидрокортизона ведет к некоторому запаздыванию подъема температуры и более позднему, слабому и кратковременному, снижению числа лейкоцитов в периферической крови. Запаздывает также лимфоцитопеническая реакция, нейтрофилия же наступает раньше и бывает более выраженной. Увеличение латентного периода лихорадочной реакции связывают обычно с изменением сосудистой проницаемости под влиянием гидрокортизона, не исключая влияния этого гормона на функциональное состояние центра терморегуляции. В опытах А. В. Сорокина предварительная обработка кроликов актиномицином, как и кортизоном, значительно ослабляла лихорадочную реакцию на пирогенал, т. е. фармакологический фон может модифицировать его пирогенный эффект.
Основная клиническая область использования пирогенала как средства неспецифической стимулирующей терапии: хронические инфекционно-воспалительные заболевания. Накоплен довольно значительный опыт применения препарата в комплексной терапии туберкулеза легких при отсутствии или недостаточной выраженности эффекта химиопрепаратов. Терапию пирогеналом начинают с внутримышечной инъекции 50 МПД. При хорошей переносимости препарата его вводят в возрастающих дозах (максимум 800-2000 МПД), 3 раза в неделю. Для усиления пирогенного действия используют внутривенное введение, начиная с 5 МПД, с увеличением каждой очередной дозы на 5 МПД. Максимальная доза при этом методе не превышает 100 МПД. Лечение пирогеналом начинают одновременно с антибактериальной терапией или на 1-2 месяца позже. Курс лечения включает 25-30 введений. Повторные курсы проводят после 2-недельного перерыва.
Включение пирогенала в комплексную терапию ускоряет закрытие полостей распада у больных, у которых впервые выявлены туберкулез легких, и улучшает клинический эффект у больных, ранее безуспешно леченных только антибактериальными средствами. Наибольшую эффективность отмечают при кавернозной, инфильтративной и диссеминированной форме туберкулеза легких. При фибринозно-кавернозной форме и туберкулемах эффект значительно слабее.
Динамика иммунологических сдвигов характеризуется стимуляцией неспецифической реактивности, выявляемой в тесте РБТЛ с ФГА, и тенденцией к нормализации специфической реактивности (подобно влиянию туберкулина). Высокие исходные показатели торможения миграции снижаются, низкие - повышаются.
Положительные результаты клинического применения пирогенала наряду с его способностью стимулировать иммунитет и повышать эффективность антибиотикотерапии, по-видимому, связаны также с противовоспалительным, десенсибилизирующим и фибринолитическими эффектами и с усилением регенеративных процессов в тканях.
Показана целесообразность включения пирогенала и в комплексную терапию хронического пиелонефрита и воспалительных процессов во внутренних женских половых органах, а также эпидидимита и простатита. Пирогенал давно уже используется при лечении сифилиса, известна его определенная эффективность при склеродермии; представлены экспериментальные данные об эффективности препарата и в лечении дизентерии.
Использование пирогенала при химиотерапии в онкологии позволяет проводить курс с уменьшением объема или полным исключением гемозаместительных и гемостимулирующих мероприятий. О целесообразности применения пирогенала в онкологии свидетельствуют и экспериментальные наблюдения: препарат уменьшает прививаемость и задерживает рост опухолей, усиливает противоопухолевую активность лучевой и химиотерапии.
Противовоспалительные и антиаллергические свойства пирогенала используются при некоторых кожных заболеваниях, однако необходимо подчеркнуть противоречивость сведений об антиаллергической способности препарата. Данные экспериментов и клинических наблюдений о десенсибилизирующих свойствах пирогенала не нашли подтверждения в опытах Л. П. Копытовской и Л. Н. Быстровой, В. А. Самцова, Г. А. Инсаровой, а также в клинике при лечении бронхиальной астмы. Так, в экспериментах Г. А. Инсаровой введение пирогенала не препятствовало развитию анафилактического шока у собак и морских свинок, а также феномена Артюса и Шварцмана у кроликов и приступов экспериментальной бронхиальной астмы у морских свинок, а в ряде случаев даже усугубляло тяжесть аллергических реакций. Некоторые показания к применению пирогенала прямо не связаны с его иммуномодулирующим действием.
При введении пирогенала могут отмечаться головная боль, боли в пояснице и суставах, озноб. Эти побочные реакции продолжаются обычно не более 6-8 ч. Осторожного применения в уменьшенных дозах требуют больные с гипертонией и сахарным диабетом. Препарат противопоказан при беременности и больным с острыми лихорадочными заболеваниями.
Будучи индуктором интерферона и эффективным препаратом при профилактическом использовании, пирогенал значительно снижает резистентность к вирусным инфекциям. Поэтому подозрение на инфицированность вирусом гриппа и диагностирование гриппа - прямое противопоказание к назначению пирогенала.
До последнего времени механизм отрицательного влияния пирогенала на течение вирусной инфекции оставался нераскрытым. И только недавно А. С. Толыбеков и. Л. А. Вишнякова в опытах с экспериментальной орнитозной инфекцией у мышей (возбудители орнитоза - хламидии, подобно вирусам, являются облигатными внутриклеточными паразитами) установили, что в основе такого действия пирогенала лежит его избирательное повреждающее влияние на макрофаги, содержащие колонии возбудителя, снижение пролиферации и миграции мононуклеарных фагоцитов, подавление местной лейкоцитарной реакции. Это приводит к интенсификации размножения возбудителя, ранней генерализации инфекции и повышенной летальности. Отрицательное действие пирогенала не связано с нарушением функции лимфоцитов.
С точки зрения профилактического использования пирогенала представляет интерес вопрос об интерференции его действия с другими фармакологическими агентами.
На фоне введения пирогенала усиливается токсическое действие кофеина, кордиамина, стрихнина; действие эфедрина не изменяется, а чувствительность к токсическому действию прозерина и морфина уменьшается. Таким образом, повышение пирогеналом антитоксической функции печени не является универсальным, а чувствительность к разным фармакологическим средствам под его влиянием изменяется неоднозначно.
http://www.blackpantera.ru/useful/healt ... ary/19386/
Вход
Регистрация
FAQ
Поиск
