|
Преобладающая стохастическая модель канцерного роста постулирует, что у всех клеток в пределах опухоли есть равная способность для опухолевой инициации и неопластической прогрессии. Согласно этой гипотезе, вероятность этой реакции на единичном клеточном уровне низка. Напротив, совсем недавно сформулированная теория раковой стволовой клетки (РСК) предполагает, что только субпопуляция клеток в пределах опухоли, РСК, может пролиферировать экстенсивно и продвигать онкогенный рост. Эта теория далее предполагает, что РСК дают начало морфологически разнообразным злокачественным клеточным популяциям в опухолевом объеме, включая неонкогенные опухолевые преоблаающие компоненты.
Раковые стволовые клетки (РСК) представляют раковые клетки, обладающие характеристиками, ассоциированными с нормальными стволовыми клетками: способностью давать начало всем клеточным типам, найденным в специфическом канцере. Эти клетки являются поэтому онкогенными, возможно в отличие от других неонкогенных раковых клеток. РСК могут генерировать опухоли через процессы самообновления стволовой клетки и дифференцирования во множественные клеточные типы. Такие клетки сохраняются в опухолях как отличительная популяция и вызывают рецидив и метастазирование, давая начало новым опухолям. Поэтому развитие специфичных терапий, нацеленных на РСК, несет надежду на выздоровление, выживание и повышение качества жизни больных раком, особеннно у пациентов с метастазами.
Нормальная стволовая клетка может трансформироваться в раковую стволовую клетку через дисрегуляцию путей пролиферации и дифференцирования, контролируемых ею. Ученые, продолжающие работать над РСК, надеются разработать новые препараты, направленные на эти клеточные механизмы. Первые находки в этой области были сделаны, используя гематопоэтические стволовые клетки (ГПСК) и их трансформированные аналоги в лейкемии. Однако, эти пути, видимо, используются стволовыми клетками всех органов.
Эффективность противоопухолевого лечения в начальных стадиях исследования часто оценивается по количеству опухолевой массы, которую они убивают. Поскольку РСК формируют очень небольшую часть опухоли, может не обязательно выбрать для препаратов, которые действуют специфично на стволовые клетки. Теория предлагает, что обычная химиотерапия уничтожает дифференцированные или дифференцирующиеся клетки, которые формируют большую часть опухоли, но неспособны генерировать новые клетки. Популяция РСК, которая давала начало этой опуходи, остаетя интактной и вызывает рецидив болезни.
Противники парадигмы также не отрицают существование РСК. Раковые клетки должны быть способными к непрерывной пролиферации и самообнавлению для сохранения множества мутаций, требующихся для канцерогенеза и поддержания роста опухоли, так как дифференцированные клетки не способны делиться неопределенно (ограничены лимитом Hayflick). Однако, обсуждается, представляют ли такие клетки меньшую часть. Если большинство клеток опухоли имеют свойства стволовых клеток, нет смысла сосредотачиваться на специфичной субпопуляции. Также дебатируется родоначальная клетка этих РСК - происходят ли они из стволовых клеток, которые потеряли способность регулировать пролиферацию, или от более дифференцированной популяции прогениторных клеток, которые приобрели способности самовозобнляться (которая связана с проблемой пластичности стволовой клетки).
Первое заключительное свидетельство для РСК опубликовано в 1997 в "Nature Medicine" (Bonnet D, Dick JE (July 1997). "Human acute myeloid leukemia is organized as a hierarchy that originates from a primitive hematopoietic cell". Nature medicine 3 (7): 730–7). Bonnet и Dick выделили субпопуляцию лейкемических клеток, которые экспрессируют специфический поверхностный маркер CD34, но утратили маркер CD38. Авторы установили, что CD34+/CD38-субпопуляция способна инициировать опухоли у мышей NOD/SCID, которые гистологически подобны донорским.
Приверженцы парадигмы "раковых стволовых клеток" утверждают, что у только небольшой фракции инъецируемых клеток, РСК, есть потенциал для генерирования опухоли. В человеческом остром миелоидном лейкозе частота этих клеток составляет менее 1 на 10 000.
Новые доказательства обеспечиваются гистологией опухолей. Много неоплазий очень разнородны и содержат множественные клеточные типы, нативные для органа хозяина. Гетерогенность обычно сохраняется в результата метастазирования опухоли. Это подразумевает, что у клетки, которая продуцировала их, была способность генерировать множественные клеточные типы. Другими словами, она обладает мультидифференцирующим потенциалом, классическим признаком стволовых клеток.
Мало того, что источник раковых клеток необходим для успешного лечения, но если текущее лечение рака должным образом не убивает достаточно РСК, опухоль вновь появляется. Включая возможность, что лечение (например, химиотерапия) сохранит только химиотерапия-резистентные РСК, последующая опухоль наиболее вероятно также будет устойчива к химиотерапии. Если канцерная опухоль обнаружена достаточно рано, достаточно опухоли может быть убито традиционным лечением. Но с увеличением опухоли в размере, становится труднее удалить опухоль, поддерживая резистентность и оставляя достаточно для опухоли для появления.
Определенные режимы химиотерапии, такие как паклитаксел в случае рака яичника (рак обычно выявляемый на поздних стадиях), могут фактически способствовать канцерному росту (рецидив 55-75% <2 года). Это потенциальное следствие разрушения только раковых клеток, чуствительных к лекарственному препарату (таргетинг CD44-положительных клеток, черта, ассоциированная с продленным выживанием при некоторых формах рака яичника), и сохранение клеток, которые незатронуты паклитакселом (CD44-отрицательные), для повторного раста, даже при уменьшении более трети опухолевого объема. Есть изучения, тем не менее, которые показывают, как паклитаксел может использоваться в комбинации с другими лигандами для разрушения CD44-положительных клеток. В то время как один только паклитаксел, на поздних стадиях, не излечивает рак, он эффективен для удлинения времени жизни пациентов.
Источники
Логически, самое небольшое изменение (и следовательно наиболее вероятная мутация) для продукции раковой стволовой клетки были бы мутацией от нормальной стволовой клетки. Кроме того, в тканях с высоким клеточным оборотом (таких как кожа или гастроинтестинальный эпителий, где раковые образования распространены), можно утверждать, что стволовые клетки - единственные клетки, которые живут достаточно долго для приобретения достаточно многих генетических аномалий, чтобы стать злокачественными. Однако все еще возможно, что более дифференцированные раковые клетки (в котором геном менее стабилен) могут приобрести свойства "стволовости".
Вероятно, что в опухоли сосуществует несколько линий стволовых клеток, с новыми создаваемыми и вымирающими, поскольку опухоль растет и адаптируется к ее окружению. Следовательно, опухолевые стволовые клетки могут составлять "меняющуюся мишень", делая их трудными для лечения.
Механистические и математические модели
Как только предположились пути рака, возможно развить прогнозирующие математические модели, например, основанные на методе клеточного компартемента. Например, рост аномальных клеток из их нормальных аналогов может быть описан вероятностями специфичных мутаций. Такая модель использовалась для предсказания, как повторное повреждение зрелых клеток увеличивает формирование аномального потомства, и следовательно риск рака.
Проведено большое исследование по поиску специфичных маркеров, которые могут отличить РСК от большой части опухоли (так же как от нормальных стволовых клеток), с некоторым успехом. Протеомные и геномные сигнатуры опухолей также исследуются. Успех в этой области позволил бы более быстро идентифицировать опухолевые подтипы, так же как персонифицировать противоопухолевое лечение при использовании правильной комбинации препаратов и/или терапии для эффективной элиминации опухоли.
Последний раз редактировалось alexei 13-08, 23:31, всего редактировалось 12 раз(а).
|
Вход
Регистрация
FAQ
Поиск
Ну а потом - конеееешно, виноваты Путин, Медведев и Голикова. 
У меня одноклассница уехала жить в Германию. Раз в несколько лет приезжает специально в Россию навестить родителей и полечить зубы. Лечит в поликлинике при заводе, на котором до отъезда работала. Говорит, что если в Германии лечить и протезировать, то никаких денег не хватит.