ЭПИДЕМИОЛОГИЯ И БИОЛОГИЯ РАКА ЖЕЛУДКА.
Факторы риска
Рак желудка представляет из себя пример новообразования, вызываемого особенностями стиля жизни и поддающегося профилактике. К наиболее известным факторам риска РЖ следует отнести инфекцию Helicobacter pylori, высокое потребление соли, низкое потребление свежих овощей и фруктов, а также курение.
Helicobacter pylori
Helicobacter pylori является грамотрицательной бациллой, продуцирующей уреазу; частая персистенция
Helicobacterpylori в слизистой желудка была продемонстрирована относительно недавно, в 1984 г. [27]. Спустя 10 лет, в 1994 г., Международное Агентство по Изучению Рака (МАИР; International Agency for Research on Cancer, IARC) включило Helicobacter pylori в официальный список канцерогенов [17]. Причастность данного микроорганизма в возникновению рака желудка доказана в многочисленных, хорошо воспроизводимых эпидемиологических исследованиях. Считается, что примерно 60-90% РЖ развиваются на фоне инфицирования Helicobacter pylori [25]. Помимо этого, разработаны модельные системы, предусматривающие использование подопытных животных (монгольских песчанок (рис. 1) или мышей) и позволяющие изучать механизмы Helicobacter-ассоциированного гастроканцерогенеза in vivo [10, 32].
Заражение Helicobacter pylori как правило происходит в детском возрасте. Наиболее типичным передатчиком инфекции является мать ребёнка [38]. С самого начала следует оговориться, что носительство Helicobacter pylori встречается достаточно часто и ни в коем случае не является фатальным состоянием. Напротив, степень увеличения вероятности развития РЖ при поражении слизистой желудка этим микроорганизмом находится в достаточно умеренном диапазоне (2 - 2,5 раза), что несопоставимо меньше значимости других известных канцерогенов (например, курение увеличивает вероятность заболеть РЛ как минимум на порядок) [32].
Примерно 50% населения планеты (30% в Западной Европе и Северной Америке и 60-90% в Азии) в той или иной форме являлись или являются носителями Helicobacter pylori [33]. Этот показатель имеет тенденцию к постоянному снижению, вследствие улучшения гигиенических стандартов и систематического применения антибиотиков. Большинство носителей инфекции не страдают от каких-либо значимых признаков заболевания, т.е. являются практически бессимптомными.
У определённой доли пациентов отмечается увеличение кислотности желудка, антральный гастрит и язвенное поражение двенадцатиперстной кишки. Ни бессимптомное но-сительство, ни гиперацидный гастрит не ассоциированы с увеличением риска РЖ. Заметное канцерогенное воздействие Helicobacter pylori наблюдается лишь в том случае, если инфекционное поражение приводит к ана-цидному атрофическому гастриту, поражающему тело органа (рис. 2). Гипоацидоз желудка может иметь как ятрогенный характер, так и вызываться самим микроорганизмом. Helicobacter pylori значительно лучше сохраняется и размножается именно в условиях низкой кислотности, причём индуцируемые этой бациллой ци-токины - интерлейкин 1-бэта, фактор некроза опухолей альфа - обладают способностью вызывать воспалительные реакции и супрессировать продукцию соляной кислоты Развитие атрофии, возникающее вследствие воспаления, способствует дальнейшему прогрессированию гипоацидоза за счёт функциональной инактивации специализированных структур слизистой оболочки желудка. Таким образом, возникновение Helicobacter- индуцированного анацидного гастрита представляется типичным примером патофизиологического «порочного круга» [1, 7, 23, 24].Инфекция Helicobacter pylori ассоциирована только с дистальной, но не с проксимальной формой РЖ. Риск заболевания в значительной мере модифицируется как особенностями штамма микроорганизма, так и факторами хозяина. В частности, наиболее опасными являются разновидности Helicobacter pylori, имеющие в составе своего генома цитотоксин-ассоциированный ген A (cytoto-xin-associated gene A, CagA). Удивительно, что продукт этого гена способен проникать в клетки эпителия желудка и встраиваться в регуляторные сигнальные каскады, воздействуя на процессы пролиферации, морфогенеза, апоп-тоза. В частности, после проникновения в клетку белок CagA подвергается фосфорилированию по тирозину и получает способность активировать клеточную протеин-тирозинфосфатазу SHP2. В результате подобного взаимодействия запускаются MAP-киназные каскады, ассоциированные с передачей пролиферативных сигналов, а также провоцируется продукция некоторых воспалительных цитокинов [7, 32].
Как упоминалось выше, существенным компонентом канцерогенного действия инфекции Helicobacter pylori является провокация неспецифического хронического воспаления. Помимо снижения кислотности, воспаление создаёт условия, провоцирующие возникновение рака за счёт активации клеточного деления и выделения опухоль-стимулирующих гуморальных факторов [26]. Интенсивность воспалительной реакции может модулироваться индивидуальными особенностями генетического кода пациента - генными полиморфизмами. В частности, в литературе часто цитируются ассоциации между определёнными генотипами интерлейкинов, фактора некроза опухолей, цитокинов и риском возникновения РЖ [7, 16]. Необходимо отметить, что данная область молекулярной эпидемиологии изобилует «ложно-позитивными» наблюдениями. Например, в контексте генетических детерминант предрасположенности к РЖ достаточно часто упоминается полиморфизм гена
TNF-alpha, однако систематический анализ публикаций по данному вопросу заставляет усомниться в правомочности подобных выводов [14].
Помимо воспалительного действия, инфицирование Helicobacter pylori сопровождается активацией множества ростовых факторов. В частности, присутствие Helicobacter pylori в слизистой ассоциировано с продукцией эпидермального фактора роста (EGF, epidermal growth factor), гепарин-связывающего EGF-подобного фактора роста (HB-EGF, heparin-binding epidermal growth factor), фактора роста эндотелия (VEGF-A, vascular endothelial factor A) и т.д. [25]. Продукция этих полипептидов ускоряет клеточную пролиферацию и способствует ангиогенезу.
Излечение от носительства Helicobacter pylori снижает риск РЖ. Следует учитывать, что канцерогенный эффект данного микроорганизма отсрочен во времени. Поэтому, если антибактериальная терапия выполняется относительно поздно, на этапе существования предраковых изменений слизистой желудка, превентивный эффект подобного лечения может быть выражен в неполной степени или отсутствовать вовсе [20, 25, 36]. Помимо этого, многие специалисты высказывают опасения в отношении отдалённых последствий разрушения веками сложившегося биоценоза, включающего Homo sapiens и Helicobacter pylori [24].
Другие факторы риска
Высокое потребление соли является установленным фактором риска РЖ. Примечательно, что приём соли, в отличие от многих других ингредиентов пищи, поддаётся объективной оценке, например посредством соответствующего анализа суточной мочи [37]. Предполагается, что соль индуцирует экспрессию генов воспалительного ответа в слизистой желудка. Помимо соли, гастроканце-рогенное действие приписывается некоторым другим пищевым консервантам. Считается, что употребление солений стало заметно снижаться во второй половине ХХ века, вследствие повсеместного внедрения бытовых холодильников [8].
Присутствие в рационе свежих фруктов и овощей уменьшает риск рака желудка. Подобное явление объясняется присутствием в свежих продуктах растительного происхождения антиоксидантов, например витамина С (аскорбиновой кислоты). Предполагается, что протектив-ным действием по отношению к раку желудка обладает зелёный чай [5, 37].
Употребление мясной пищи, особенно жареного мяса, может в определённой мере способствовать развитию РЖ. По крайней мере отчасти этот эффект принято объяснять воздействием канцерогенных N-нитрозо-соедине-ний [37]. Риск рака желудка также увеличен у людей, злоупотребляющих курением [13, 21]. Имеются сведения об ассоциации РЖ с ожирением, с определёнными группами крови, с употрблением алкоголя и т.д. [7]. Традиционный («чёрный») чай и кофе не обладают модулирующим действием на риск РЖ [37].
Рак желудка развивается вследствие совокупности активации онкогенов и инактивации супрессорных генов. Многие генетические нарушения (амплификация и/или гиперэкспрессия генов EGFR (HER1) и HER2 (ERBB2), мутации в гене р53) являются относительно неспецифическими для РЖ, т.е. обнаруживаются во многих других опухолях у человека. В то же время, ряд онкогенов, например гены K-sam (FGFR2) и CDH1, упоминаются преимущественно в контексте гастроканцерогенеза. Спектр молекулярных аномалий несколько различается между интестиналь-ными и диффузными опухолями, хотя для большинства известных мутаций подобная разница представляется несколько условной.
http://oncogram.ru/view_page.php?page=124&ID=0
P.S. Выделила красным специально для Алексея.